川崎病

流行病学：川崎病在世界各地如瑞典、荷兰、美国、加拿大、英国、南朝鲜、希腊、澳大利亚、新加坡等都有发病，可见于各个民族，但以亚裔最多，比如川崎病在美国5岁以下平均发病数非亚裔约10/10万人，在日本则为95/10万人，比美国高出10倍。有时呈地方性流行。虽然从20天的新生儿到年长儿及成人均可患病，但多见于年幼儿童，80%在4岁以下，男女之比为1.3～1.5∶1。

    日本发病高峰年龄为6～11个月，小于3个月者少见。日本自1970年以来每2年做一次川崎病的全国性调查，自1987年以来大约每年有5500例，1982年及1986年，日本有两次大规模的流行，诊断的病例分别为1.5万及1.2万。在非流行年发病常在冬季、早春，并无明显的季节性，流行时波浪式的传播很像麻疹、流行性感冒。

    美国流行情形与上述相似，但高峰年龄较长，为18～24个月。美国于1978年在夏威夷，1979～1980年在罗切斯特、纽约、麻省中东部，1983年在马里兰，1984～1985年美国10个地区都有过川崎病爆发。在美国川崎病患者常见于中等或上层经济地位的家庭中。

    我国自1978年以来京、沪、杭、蓉、台湾等地报道少数病例，1989年有220例综合报告，1983～1986年全国主要儿童医院及医学院附属医院信访住院965例，1987～1991年第2次调查住院病例增至1969例，并有每年增加之趋势，我国川崎病4岁以内占78.1%，男∶女为16∶1。

病因：病因尚不清楚，从临床、病理、流行病学3方面进行探讨，有如下几种学说：

    感染因素：

    1.链球菌感染  如本病溶血性链球菌的多糖体抗体及T蛋白抗体阳性率约占30%，而对照组为阴性。从溶血性链球菌细胞壁提取精制的多肽糖苷作抗原致敏血细胞凝集反应，本病滴度较风湿热、猩红热为高。应用溶血性链球菌菌体提取物作植物血凝素试验，其效价也升高。新近对溶血性链球菌感染致中毒性休克综合征的毒素产物和致热源外毒素的新克隆研究表明，溶血性链球菌可能为本病的病因。

    2.立克次体、沙眼衣原体感染  从皮疹部位活检标本中发现立克次体和沙眼衣原体，因此提出可能与本病有关，已从血液中成功地分离出立克次体。

    3.病毒感染  如发病前常有EB病毒、腺病毒、人类疱疹病毒、柯萨奇病毒感染。也有人在种痘或服用脊髓灰质炎疫苗后发生本病。对患者咽拭子、粪便等行细胞病毒分离，发现阳性者有人类疱疹病毒4型、腺病毒3型、柯萨奇病毒B₃、B₄型、艾柯病毒11型、单纯疱疹病毒和肝炎病毒等，但对本病的特异性病毒，尚未分离成功，它们之间的关系有待进一步研究。

发病机制：免疫异常因素：免疫病理学研究发现，免疫异常参与本病的发病机制，并与HLA-BW51有关。本病急性期在受累部位发现有多形核粒细胞、循环免疫复合物和补体。

    1.本病急性期和缓解期血清IgE有显著差异，通常初期显著升高，随着病情缓解又逐渐下降。本病所表现的硬性水肿系血管通透性增加所致，认为与Ⅰ型变态反应即IgE介导反应有关。由于组织胺等炎症介质释放，可引起毛细血管扩张，通透性增加，平滑肌痉挛，腺体分泌增加等生物效应。

    2.免疫复合物的作用主要为参与系统性动脉炎的发生。该种动脉炎与Arthus反应相似，即接近抗体过剩的急性血清病反应。由于免疫复合物形成，并沿血管壁激活补体引起连锁式炎症反应而造成血管病变，尤其是小儿免疫器官发育未完善，不能充分截留清除免疫复合物，因而更易发病。

    3.利用免疫荧光技术检查发现：心肌、肾动脉及淋巴结小动脉内膜等处，均有IgG存在。滨岛报告在冠状动脉变处有抗人白蛋白抗体、抗纤维蛋白荧光抗体，抗人IgG抗体荧光反应明显增强。同时发现在心肌有抗人IgG抗体，从而提示免疫复合物沉淀参与血管炎的致病过程。这些免疫复合物可激活补体及吸引白细胞向免疫复合物沉积处定向游走，并聚集于沉积部位，释放出溶酶体酶和各种水解酶引起炎症反应，因而可使有免疫复合物沉积的血管及其邻近组织发生坏死。

    4.急性期患者血清中可测到ANCA和抗血管内皮细胞抗体(AECA)，可能参与本病的发病。

    川崎病的主要病理改变为全身性血管炎，尤其是冠状动脉病变，包括冠状动脉瘤。急性期可有中等动脉(如冠状动脉、肾叶间动脉等)的血管炎。血管炎以急性炎症为特征，可持续7周左右，不一定伴有纤维素样坏死。血管炎的病程可分为4期，第1期为起病最初2周内，微血管(小动脉、毛细血管、小静脉)、动脉及静脉有血管周围炎，继而累及大中等动脉的内膜、外膜和血管周围，呈现水肿，白细胞与淋巴细胞浸润。第2期大约在病后第2周开始，约持续2周。它以微血管的炎症减轻为特征。在中等动脉尤其是冠状动脉发生动脉瘤和狭窄。有水肿，单核细胞浸润，毛细血管增多，肉芽肿形成。第3期为起病后第4～7周，微血管的炎症与中等动脉内肉芽肿形成都进一步减轻。7～8周后就进入第4期，在这一期中等动脉瘢痕形成、内膜增厚，有动脉瘤和狭窄。心脏和髂动脉等大中动脉的血管炎更为常见，有时在其他动脉，如肠系膜及肾动脉可见动脉瘤。血管炎也可见于心脏、皮肤、肾脏和舌部的动静脉。心肌炎、心内膜炎、胆管炎、胰腺炎、涎腺炎、脑膜炎和淋巴腺炎也可见到。

临床表现：典型的川崎病可分为三期。

    1.急性期  病程约8～12天，平均10天。

    (1)发热：为最突出的症状，以弛张热为主，体温常在38.5～40.5℃之间波动，偶可稽留热。发热持续8～18天，平均11.5天。热退时约经2～3天体温才可降至正常。

    (2)眼结膜改变：发热后不久即可出现双眼结膜充血，但无脓性分泌物溢出。少数病例可发生滤泡性睑结膜炎。角膜、晶状体及视网膜正常。

    (3)口唇及口腔黏膜变化：嘴唇先变红，然后裂口、渗血。口腔黏膜形成弥漫性红斑，舌呈“杨梅舌”或“草莓舌”样改变。

    (4)四肢变化：发热后4～7天，患者手掌、足心出现大片红斑，呈深红色，局部明显水肿，皮肤变硬，类似急性硬化性皮炎的改变。指(趾)呈梭形肿胀，常因肢体关节剧烈疼痛不能站立或作精细动作。

    (5)皮肤改变：发热期间皮肤出现多形性皮疹，先从手臂、腿部外侧皮肤开始，逐步向躯干蔓延，最后遍及全身。多形性红斑为最常见的皮疹。5%的患者为猩红热样皮疹，30%患者为麻疹样皮疹。皮疹呈单一性，无疱疹或结痂形成，一般在1周内消退，个别患者的皮疹可持续至亚急性期。

    (6)颈部淋巴结肿大：常为单侧，通常≥1.5cm，质地较硬，红、肿、热明显，略有疼痛，无波动感，呈急性非化脓性肿大，肿大的淋巴结常随体温下降而消退。

    (7)其他：约75%的患者有尿道炎表现，尿道口有浅表性溃疡形成。约40%的患者有游走性关节疼痛，约10%的患者可发生黄疸，还有个别患者在急性期内发生中耳炎、肺炎及无菌性脑膜炎。

    2.亚急性期  本期历时约1个月。主要表现为：

    (1)脱皮：热退后1周左右，手掌、足心开始大片脱皮，躯干部呈糠屑样脱皮。少数患者因再现急性期皮疹，而出现第二次脱皮。

    (2)关节炎：多始于急性期。40%以上患者自述有不同程度的多部位关节疼痛，常呈游走性，约30%患者同时具有关节红、肿、热、痛及关节腔积液表现。受累关节主要为大关节或负重关节，如膝、踝、腕和髋关节，对称性不明显。关节炎呈自限性，经2周至3个月症状即可消失，不遗留关节畸形和功能障碍。

    (3)心脏受累：发生率20%左右，是本病的主要死因。主要改变为冠状动脉炎、冠状动脉扩张、动脉瘤形成及间质性心肌炎、心包炎和传导阻滞等。多见于男性病例。男女之比为11∶1。

    3.恢复期  从病程第6周起即进入恢复期。在此期内所有症状消失，血象、血沉恢复正常。恢复后部分患者指甲出现横切沟状改变。

鉴别诊断：

    1.猩红热  系一种链球菌感染性疾病，1～2岁以下者发病少见。皮疹为细小的粟粒大丘疹红斑，分布于颈、腋窝、腹股沟，而四肢末端少见。用青霉素治疗有显著疗效。

    2.幼儿结节性多动脉炎  常有长期或间歇性发热，皮疹表现为红斑、结节性红斑及荨麻疹。心血管系统常表现为高血压、渗出性心包炎、充血性心力衰竭、心电图异常和肢端坏疽等，病情较重。结合临床症状和有关检查，鉴别并不困难。

    3.风湿热  有甲型口溶血性链球菌感染的证据，皮疹发生率在10%以下，不像本病皮损分布那样广泛，易发生心脏(肌)炎等，不难鉴别。

    4.多形性渗出性红斑  好发于青壮年，均有上呼吸道感染的前驱症状，皮疹多伴有小水疱。黏膜皮损可有溃疡与假膜形成等。尤以皮肤黏膜交界区皮损为明显，很少伴有颈部淋巴结肿大，无冠状动脉瘤。

    5.麻疹：一般在发热第4天发疹，常始于面部耳后，可有融合。出疹同时发热、卡他症状及咳嗽加重，皮疹消退后留有浅褐色色素沉着，口腔黏膜有Koplik斑。川崎病之皮疹在躯干四肢为著，典型者会阴皮疹明显，疹退无色素沉着，两病皆可有手足肿，白细胞、血沉在川崎病时增高，麻疹无合并症时白细胞低。

    6.中毒性休克综合征：有低血压。而川崎病引起心源性休克血压降低是罕见的。某些感染，如葡萄球菌感染伴有中毒性休克时血清肌酐磷酸激酶升高，而川崎病则无。

治疗：减轻急性期炎症反应，预防亚急性期冠状动脉损伤及血管内血栓形成是本病的治疗原则。

    1.一般治疗  急性发热期应卧床休息2周，退热后逐步增加活动，一般休息2个月左右。维持水及电解质平衡。保护皮肤清洁，做好眼、口腔护理。

    2.阿司匹林  每天30～100mg/kg，分4次口服，持续2周；退热后改为小剂量，每天5～10mg/kg，1次口服，至血小板计数和血沉恢复正常，疗程2个月左右。

    3.人体免疫球蛋白  大剂量静脉注射人血丙种球蛋白（丙种球蛋白），应在病程10天内应用。用法为：单剂，2g/kg，持续静脉点滴12h或每天400mg/kg，连用4天，均同时服用阿司匹林。

    4.其他  治疗并发症。

预后：本病一般经4～6周自发消退。无冠状动脉病变者预后良好；热程＞14天、大关节肿痛、白细胞＞20×10⁹/L者，心脏受损明显，可发生心肌炎、心肌梗死等。死亡率不超过2%，日本报道死亡率为0.1%～0.2%。主要死于心肌梗死，其次为心肌炎合并心力衰竭，也可因冠状动脉瘤破裂而死亡。

预防：

    1.一级预防  由于本病病因不明，只能通过注意营养，锻炼身体，减少化学药物的应用，避免环境污染等来减少发病。

    2.二级预防

    (1)早期诊断：年龄在2个月至5岁，根据临床表现，结合本病诊断标准，并排除其他疾病，可诊断本病。

    (2)早期治疗。

    3.三级预防

    (1)发病后应预防并发症。Kato等学者认为川崎病的高危因素为：①巨型冠状动脉瘤，直径≥8mm，多发性，呈囊状；②发热病程长，超过3周；③曾用激素治疗；④发病年龄在2岁以上；⑤贫血程度重，反应血管炎情况严重。控制以上因素可减少冠状动脉瘤破裂、心肌梗死、血栓性闭塞、心源性休克、心律紊乱等，是提高治愈率，减少病死率的关键。本病大部分预后良好，病死率0%～2.6%。但恢复期中可有猝死发生，曾有观察14年后又有复发。应注意监测、预防以上高危因素与复发。

    (2)本病患儿体质多较虚弱，属中医偏于阴虚之体，应注意调护以减少本病复发，但复发3次以上者少有，应长期随访。